Introducción
Dr. Juan José Gómez Doblas
Presidente del Comité Científico del Congreso
Vicepresidente de la SEC
Comités ejecutivo, organizador y científico
Comité de evaluadores
Listado de sesiones
Índice de autores
Introducción y objetivos: Las variantes patogénicas en el gen SCN5A originan un amplio espectro de enfermedades arritmogénicas. Identificamos la variante heterocigota c.2665C>G; p.L889V en SCN5A (NM_198056,2) en 3 probandos con diagnósticos clínicos diferentes. Nuestro objetivo ha sido realizar una caracterización fenotípica y funcional de dicha variante, catalogada como de significado incierto en bases de datos públicas.
Métodos: Análisis observacional de los datos de fenotipo (F) y genotipo (G) de los probandos y familiares estudiados. Estudio funcional in vitro. Las corrientes (INav1,5) generadas por los canales nativos (WT) o p.L889V se registraron en células de ovario de hámster chino utilizando la técnica de patch-clamp.
Resultados: Los datos clínicos se muestran en la tabla. El caso #2 portaba una segunda variante en SCN5A (p.V1353M, significado incierto). Se estudiaron 28 familiares: 52% varones, mediana edad 38 años (10-75). Se identificaron 5G+/F+, 11G+/F- y 12 G+. Los G+ tenían PR más prolongado (215 ± 54 vs 155 ± 20; p = 0,003) y eran más jóvenes en su primera manifestación arrítmica (48 ± 14 vs 61 ± 15; p = 0,044). La densidad de la INav1,5 generada por canales mutados fue menor (-69,4 ± 9,0 pA/pF) a la de los WT (-199,1 ± 44,1 n = 21, p < 0,01). La densidad de INav1,5 generada por la cotransfección de canales WT y p.L889V (0,5:0,5) fue similar de la generada por los canales mutantes (n = 17, -62,2 ± 14,6 pA/pF), lo que sugiere que la variante produce un marcado efecto dominante negativo. Los canales p.L889V se activaron a potenciales más positivos que los WT, desplazándose el punto medio de la activación desde -38,5 ± 2,6 a -26,5 ± 1,6 mV (p < 0,05). La mutación también desplazaba hacia valores más despolarizados la dependencia de voltaje de la inactivación y disminuía la expresión de los canales en la membrana. La variante p.L889V se puede clasificar patogénica, de acuerdo con los criterios AMCG 2015 (PS3, PM1, PM2, PP1, PP3 y PP4). La comparación con portadores de otras variantes patogénicas en SCN5A no mostró diferencias significativas en características clínicas o eventos en el seguimiento.
Resumen de las características fenotípicas y eventos de los casos con genotipo positivo para la variante SCN5A:L889V |
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Sexo (edad ECI) |
Diagnóstico |
ECG |
Flutter/FA |
Bradiarritmia |
Arritmia ventricular |
Disfunción ventricular |
Solapamiento |
|
#1,1 |
M (39 a) |
Brugada |
Patrón tipo I (32 a) |
- |
BAV2G tipo I (34 a) |
- |
- |
No |
#2,1 |
V (68 a) |
Miocardiopatía dilatada |
BAV1G (64a) |
Ft (64 a)/FA (73 a) |
Marcapasos (64 a) |
TVMS (64 a) |
SI (64 a) |
Sí |
#3,1 |
V (47 a) |
Síndrome solapamiento |
BAV1G (18 a), |
Ft (25ª) |
BAV2G tipo I (28 a), Marcapasos (36 a) |
FV (47 a) |
- |
Sí |
#3,2 |
V (75 a) |
Síndrome solapamiento |
BAV1G (44 a), BBF (62 a) |
Ft (66 a)/FA (77 a) |
Marcapasos (44 a) |
- |
- |
Sí |
#3,3 |
V (77 a) |
ENS/BAV |
BAV1G, BBF (77 a) |
- |
Marcapasos (80 a) |
- |
- |
No |
#3,4 |
V (50 a) |
Brugada |
BAV1G (50 a), Patrón tipo I (50 a) |
- |
- |
- |
- |
Sí |
#3,5 |
F (51 a) |
Fenotipo incompleto |
BAV1G, BBF (51 a) |
- |
- |
- |
- |
No |
#3,6 |
F (49 a) |
Fenotipo incompleto |
BAV1G (49 a) |
- |
- |
- |
- |
No |
La edad aparece entre paréntesis. BAV: bloqueo auriculoventricular; BBF: bloqueo bifascicular; ENS: disfunción sinusal; FV: fibrilación ventricular; M: mujer; V: varón. |
Conclusiones: La variante heterocigota SCN5A:L889V es patogénica por pérdida de función. Se caracteriza por una gran variabilidad de la expresividad y heterogeneidad clínica con un pronóstico similar a otras variantes patogénica en SCN5A en nuestro centro.